Durante la guerra de emancipación de Venezuela, Monagas participó en varias campañas importantes en contra de españoles leales a Juan Domingo de Monteverde y José Tomás Boves. Debido a su participación valiente en la Batalla de Carabobo, el héroe de independencia venezolana Simón Bolívar le bautizó «Primera Lanza del Oriente».
José Gregorio se destacó en las batallas de Bocachica (31.3.1814), El Arao (16.4.1814) y en la primera de Carabobo (28.5.1814), todas ellas victorias a las órdenes del general Mariño y luego a las del Libertador. Ya para este tiempo había ascendido a capitán.
En este mismo año participó en la derrota sufrida por las fuerzas patriotas en La Puerta (15.6.1814) y sin dejar de combatir, estuvo involucrado en la retirada a oriente, donde se halló presente en las acciones de Aragua de Barcelona (17.8.1814), Los Magüeyez (9.11.1814) y Urica (5.12.1814), todas ellas desfavorables a los republicanos y en la última de las cuales murió Boves.
Además de luchar junto a Santiago Mariño, José Gregorio combatió a las órdenes del general José Félix Ribas, en el último intento por defender Maturín, pero al resultar derrotados allí por Francisco Tomás Morales el 11 de diciembre de 1814, pereció definitivamente la Segunda República.
Durante la campaña libertadora de Guayana iniciada por el general Piar y concluida por Simón Bolívar en 1817, José Gregorio tuvo un papel fundamental en la defensa de los actuales estados Anzoátegui y Guárico contra los ataques de las fuerzas realistas. En 1818, participó en la Campaña del Centro bajo las órdenes del Libertador, luchando en todas las acciones de ésta y en especial en la derrota que sufrió el general Pablo Morillo en Calabozo (12.2.1818), en el combate de La Auriosa (15 de febrero) donde tuvo como jefe directo al general José Antonio Páez, y en El Sombrero (16 de febrero).
José Gregorio Monagas peleó luego en la batalla de Semén (18.3.1818), donde los republicanos al mando del Libertador resultaron vencidos. Protegiendo siempre la retirada y siempre al lado de Bolívar, Monagas luchó en la batalla de Ortiz el 26 de marzo siguiente.
En 1820, combatiendo una vez más al lado de su hermano José Tadeo, tomó parte en los combates victoriosos de Santa Clara (17.3.1820), Güere (7.6.1820) y Quiamare (2.11.1820), que contribuyeron decisivamente a la liberación de su provincia natal y luego de la ciudad de Barcelona.
Terminada la guerra en el oriente con la rendición de Cumaná en 1821, el general José Tadeo Monagas asumió la Comandancia General de la provincia de Barcelona y, a fines de 1822, nombró a su hermano el coronel José Gregorio comandante militar de la capital de la provincia.
El 10 de abril siguiente, el Congreso le otorgó el grado de general en jefe. En las elecciones presidenciales de ese mismo año apoyó la vuelta al poder de su hermano, quien resultó electo. Tras hacer entrega de la presidencia José Tadeo el 20 de enero de 1855, José Gregorio se retiró a la vida privada en Barcelona. En 1857, acude una vez más como jefe de las Fuerzas Armadas en apoyo de su hermano mayor, una vez que Julián Castro se alzó en contra se su segundo gobierno (1855-1859).
Derrocado José Tadeo en marzo de 1858, José Gregorio Monagas fue arrestado en Barcelona por las nuevas autoridades y enviado preso al castillo de Puerto Cabello, de donde se le transfirió al castillo de San Carlos en la barra de Maracaibo. Allí enfermó, y cuando era conducido a la ciudad de Maracaibo para ser atendido, falleció. Sus cenizas fueron trasladadas el 13 de noviembre de 1872 a la iglesia Santísima Trinidad (hoy Panteón Nacional).
